Keren Roas, dottoranda, e Lior Nissim, ricercatore alla Hebrew University di Gerusalemme, hanno risolto un problema pratico che frenava da anni la biologia sintetica: costringere una cellula umana a reagire solo quando riconosce la combinazione corretta di segnali biologici, non uno soltanto.
Nelle terapie contro il cancro il problema è cronico. Una cellula terapeutica che scatta al primo segnale sospetto rischia di colpire tessuto sano — serve che aspetti la conferma di più marcatori insieme prima di agire. I circuiti genetici tradizionali risolvevano il problema incatenando interruttori molecolari in sequenza, uno dopo l'altro. Il metodo funziona, ma appesantisce il genoma e complica il lavoro della cellula. Il team ha aggirato l'ostacolo sfruttando il trans-splicing dell'RNA: un processo in cui frammenti provenienti da molecole di RNA distinte si fondono per generare un nuovo messaggio, che la cellula legge come istruzione operativa. Attraverso questo meccanismo i ricercatori hanno costruito porte logiche AND, sfruttando le proprietà regolatorie dell'RNA che gli scienziati stanno solo ora iniziando a comprendere appieno — la stessa funzione logica alla base dell'elettronica digitale, dove l'output si attiva solo se due input specifici sono presenti nello stesso momento.
Al sistema sono stati aggiunti microRNA sintetici, capaci di silenziare messaggi genetici indesiderati, e promotori ibridi che regolano quando i geni si accendono. "Il nostro approccio permette alle cellule di eseguire programmi complessi usando molti meno calcoli e componenti genetici", ha dichiarato Nissim in una nota — una riduzione di ingombro che lascia spazio a circuiti più sofisticati senza saturare il genoma. Poi arriva il dettaglio che cambia la portata dello studio. Le cellule ingegnerizzate non si limitano a un interruttore acceso/spento. Alcune sono state programmate per generare risposte diverse in base al numero di segnali rilevati; altre selezionano una risposta tra più opzioni disponibili, in base a quale combinazione di segnali arriva. Il sistema include anche un meccanismo di allarme: quando riceve istruzioni contrastanti (l'equivalente biologico di due comandi opposti che arrivano insieme), la cellula genera un segnale di errore invece di eseguire una risposta inappropriata. Per testare l'applicazione clinica, i ricercatori hanno programmato le cellule per secernere interleuchina 15 (IL-15), una proteina immunitaria che attiva i linfociti killer contro le masse tumorali. Restano ostacoli tecnici prima di qualsiasi uso terapeutico: prevenire interazioni accidentali dell'RNA estraneo, ridurre le attivazioni spontanee (il cosiddetto "leakage") degli interruttori genetici, e sviluppare metodi affidabili per inserire circuiti più grandi nel genoma senza destabilizzarlo. Tumori, malattie autoimmuni e disturbi metabolici coinvolgono quasi sempre più marcatori biologici insieme, mai uno isolato — motivo per cui una cellula capace di valutare combinazioni, non singoli segnali, cambia le premesse della terapia cellulare.
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